Средний ребёнок в семье, выделяется среди остальных Симпсонов прежде всего умом и рассудительностью. Назвать девочку Лизой решила Мардж, потому что скудная фантазия Гомера подсказала ему только имя «Бартзилла».
Её не по годам развитый интеллект (IQ 156 или 159 в восемь лет) отгораживает её от окружающих: у неё почти нет друзей, и даже дома её часто не понимают, особенно Гомер. Знает итальянский, некоторые французские и немецкие глаголы, немного понимает китайский и испанский.
Любит музыку, когда ей скучно, играет на саксофоне и других нструментах: орган, аккордеон и т.д. Написала несколько стихов и неоконченный роман «Они обещали мне пони», проявляла журналистский талант, выпускала собственную газету и вела школьные новости.
Лиза предстаёт перед зрителем в образе «правильной» героини, которая всегда следует своим принципам, даже наперекор воле родителей. Вегетарианка по убеждениям (тайком от Лизы, Мардж подливает немного мясного бульона в её овощи); защищает права животных при каждом удобном и неудобном случае. Выступает за возвращение Тибету независимости. Подчёркивает своё уважительное отношение к коренному населению Америки. Старается во всём проявлять политкорректность.
После того, как христианская церковь Спрингфилда превратилась в средство добывания денег («She of Little Faith»), Лиза начала искать себе новую веру и стала в итоге буддисткой в тринадцатом сезоне шоу.