Осенью 1903 года рабочие фармакологического завода «Байер» выступили с предложением к руководству предприятия об организации спортивного клуба. Их инициатива была поддержана, и 1 июля 1904 года спортивный клуб «Байер» начал свое существование.
Три четверти века клуб сражался в низших немецких лигах, и лишь в 1979 году команда дебютировала в бундеслиге. В короткий срок новичок снискал к себе уважение всех соперников. В 1988 году леверкузенцы выиграли Кубок УЕФА, в 1993 – Кубок Германии, обыграв в финале берлинскую «Герту». В период с 1997 по 2002 год «Байер» четыре раза становился вторым в бундеслиге.
В 2002 году команда в финале Лиги чемпионов уступила мадридскому «Реалу» со счетом 1:2.
В различное время игроками «Байера» были: Андрей Воронин, Дмитрий Булыкин, Михаэль Баллак, Руди Феллер, Зе Роберто, Димитар Бербатов, Йенс Новотны, Лусио, Роберт Ковач, Эмерсон, Бернд Шустер, Эмануэль Погатец, Карстен Рамелов.